Gli atti del congresso A.N.F.

Il resoconto del congresso A.N.F. del 30 novembre a Parma
a cura di Eleonora Bettio

– NEUROFIBROMATOSI I: QUANDO IL TEST GENETICO NON CONFERMA LA DIAGNOSI
– RISCHIO ONCOLOGICO NELL’ ADULTO CON NF1 E PREVENZIONE: L’ ESEMPIO DELLO SCREENING PER IL TUMORE MAMMARIO
– LINEE GUIDA DELL’ERN GENTURIS PER IL FOLLOW-UP DELLA NEUROFIBROMATOSI DI TIPO 1
– IL SELUMETINIB NELLA TERAPIA MEDICA PEDIATICA DEI NEUROFIBROMI PLESSIFORMI NELLA NEUROFIBROMATOSI I
– AMBULATORIO DI PARMA

NEUROFIBROMATOSI I: QUANDO IL TEST GENETICO NON CONFERMA LA DIAGNOSI
La NF1 è un disordine genetico ed attualmenti i test genetici tramite prelievo sanguigno rilevano il 95% delle mutazioni, ma ci sono casi nei quali il test risulta negativo e possiamo individuare varie cause:

1. Il test rileva solo alcune parti del gene non tutta la sua sequenza e vi è differenza tra i vari KIT a disposizione ed i laboratori di analisi perchè utilizzano dei rate detection diversi.
2. Il gene NF1 può essere a mosaico segmentale quando presenta una mutazione cioè una variante avvenuta a livello embrionale, in questo caso c’è la possibilità che nel campione di sangue prelevato questa variante sia presente in bassissima quantità non identificabile e quindi il test risulti essere negativo.
3. Alcuni pazienti presentano mutazione complesse con grandi delezioni di geni.
4. Il coinvolgimento di altre proteine e altri geni che rendono difficile il riconoscimento della patologia.

Utilizzare una metodologia di diagnostica avanzata ha il vantaggio di ottenere un aumento delle diagnosi e la creazione di percorsi ad hoc e personalizzati.

RISCHIO ONCOLOGICO NELL’ ADULTO CON NF1 E PREVENZIONE: L’ ESEMPIO DELLO SCREENING PER IL TUMORE MAMMARIO
La NF 1 è causata dalla mutazione nel gene oncosoppressore NF, tali geni sono coinvolti nella regolazione della proliferazione cellulare difatti nei pazienti con NF1 la divisione delle cellule è fuori controllo.
Nelle giovani donne e soprattuto nelle pazienti con NF1 è importantissimo lo screening annuale per la prevenzione del tumore al seno, tramite ecografia in prima battuta (25-30 anni) e successivamente mammografia (30-40 anni), in casi particolari come la presenza in famiglia di donne con tumore al seno può essere richiesta una risonanza magnetica.   
Dal 2028 al Policlinico di Milano è attivo un percorso dedicato per le pazienti con NF1 che vede la collaborazione di quattro unità operative: genetica medica, radiologia senologica, chirurgia senologica e oncologia medica.

LINEE GUIDA DELL’ERN GENTURIS PER IL FOLLOW-UP DELLA NEUROFIBROMATOSI DI TIPO 1
La Neurofibromatosi è una malattia genetica che coinvolge principalmente la cute, il sistema nervoso e l’apparato scheletrico. Le sue manifestazioni più comuni come le macchie, lentiggini e neurofibromi sono benigne ma vi è comunque un aumento del rischio oncologico quindi tale patologia necessita di un follow-up multidisciplinare e linee guida specifiche da rispettare in questo caso pubblicate nel Gennaio 2023 dall’ERN GENTURIS (European References Network Genetic Tumor Risk Syndromes) cioè reti di riferimento europee dedicate a gruppi di malattie rare, nel caso della Neurofibromatosi la rete è chiamata GENTURIS cioè che si occupa proprio di sindromi genetiche che danno un rischio di sviluppare tumori, tali linee guida verranno sempre aggiornate e saranno punto di riferimento per tutti gli specialisti.
Nei primi anni di vita i sintomi possono essere riconducibili a disturbi del neurosviluppo, problematiche ortopediche, complicanze visive come i gliomi ottici (tumori di lento accrescimento) e non ottici di basso grado vengono riscontrati entro gli 8 anni di età, i neurofibromi cutanei e plessiformi si sviluppano nella maggior parte dei casi fra la preadolescenza e l’adolescenza.
I pazienti adulti con NF di tipo 1 hanno più probabilità di sviluppare gliomi di alto grado, tumori dei tessuti delle guaine nervose, tumori gastrointestinali rispetto al resto della popolazione.
Tutte le sintomatologie meritano visite di controllo specialistiche con cadenza regolare, esami strumentali come risonanza magnetica e soprattuto focalizzando l’attenzione su cambiamenti di qualsiasi natura dalla dimensione alla comparsa di dolore, alla nuova presenza di disfunzioni motorie o sensoriali, quindi l’importanza di monitorare ogni singolo sintomo nel corso del tempo è fondamentale.

IL SELUMETINIB NELLA TERAPIA MEDICA PEDIATICA DEI NEUROFIBROMI PLESSIFORMI NELLA NEUROFIBROMATOSI I
La diagnosi dei neurofibromi plessiformi è molto probabile che avvenga nei primi 3 anni di vita oppure dagli 11 ai 18 anni e la loro crescita varia sia nello stesso individuo sia fra individui diversi, ma rimane costante nei bambini e tende a decellerare negli adoloscenti e negli adulti o in questi ultimi, in alcuni casi, si arresta totalmente.

Nel 60% dei bambini i neurofibromi plessiformi sintomatici si trovano a livello delle aree cranifacciali, del collo e degli arti superiori invece, quelli asintomatici, sono più comuni nella regione toracica, addominale e paravertebrale, i loro sintomi, come il dolore, dipendono dalle dimensioni e dalla sede di localizzazione.

Fino a pochi anni fa l’unico trattamento era la chirurgia, ancora oggi in taluni casi può essere la terapia di elezione come per esempio nei neurofibromi plessiformi in crescita, nei neurofibromi con una degenerazione maligna e nei neurofibromi che possono essere completamente asportati perchè il fibroma, se non asportato totamente tende a ricrescere.

Oggi il primo farmaco approvato è il Selumetinib con la sola indicazione pediatrica a partire dai tre anni, in Italia è stato approvato nel Gennaio 2024 da AIFA, ha una formulazione in compresse da assumere 2 volte al giorno a distanza di 12 ore ed il calcolo della dose va in base alla superficie corporea (BSA) valutando altezza e peso. E’ un farmaco ospedaliero quindi viene prescritto solo dai centri prescrittori e viene dispensato solo dalle stesse farmacie ospedaliere dei centri prescrittori.

Il Selumetinib comporta un calo della produzione cellulare e quindi una riduzione del plessiforme e ciò influisce in modo positivo sulla vita del paziente sia a livello clinico sia sociale; i benefici non sono immediati, ma ci vogliono almeno 4 cicli di terapia e dagli studi condotti si è osservato che la miglior risposta ottenuta è dopo circa un anno e mezzo di trattamento.

Il Selumetinib può presentare degli effetti collaterali ma fortunatamente la maggior parte in forma lieve fra i quali la paronichia (infezione el tessuto perinungueale), pelle secca, effeti gastrici (vomito), effetti cardiaci questi ultimi sono asintomatici quindi è necessario un monitoraggio costante con degli esami specifici.

AMBULATORIO DI PARMA
Dal 2024 l’Ambulatorio Chirurgia Plastica Neurofibramotosi dell’Azienda Ospedaliera-Universitaria di Parma ha subito una riorganizzazione, la nuova modalità di accesso avverà attraverso l’invio di una mail al seguente indirizzo: ambulatorionfparma@neurofibromatosi.it, a differenza di quanto accadeva in passato al quale si accedeva tramite il CUP e ricordiamo che tale ambulatorio è dedicato solo alla Neurofibromatosi.
Le visite hanno cadenza bimensile: primo e ultimo Lunedì di ogni mese, prenotate dalle 13.40 alle 14.20 per un totale di 6 visite al mese presso il Reparto di Chirurgia Plastica; IV piano Ala Est, i medici referenti sono la Dott.ssa Elena Boschi e il Dott. Stefano Merelli.
Un’altra importante novità è l’utilizzo di una cartella condivisa consultabile solo ed esclusivamente da ogni specialista del team multidisciplinare e per ogni paziente vengono indicati le generalità ed il numero telefonico così da poter essere contatto con facilità in caso di bisogno.
Il nuovo assetto organizzativo presenta molti vantaggi:

• vi è un unico medico referente che sarà il punto di riferimento per il singolo paziente.
• L’ ambulatorio è dedicato solo ad un’ unica patologia, la Neurofibromatosi.
• Vi è un solo target di pazienti che genera un importante miglioramento delle tempistiche e della qualità delle prestazioni.
• Un ambiente molto tranquillo che stimola serenità interiore.

Dopo l’accettazione del paziente vi è una prima visita con eventuali prescrizioni di esami strumentali e altre visite specialistiche ed eventuale inserimento in lista di attesa per intervento chirurgico secondo le classi di Priorità LEA (A,B,C,D), i neurofibromi multipli e plessiformi non sospetti sono annoverati in classe D (12 mesi) e solo in casi particolari in classe C (180 giorni).

La programmazione chirurgica dell’ambulatorio vede coinvolti:

• pazienti che presentano mutipli neurofibromi cutanei e sottocutanei di piccole/medie dimensioni diffusi su tutto il corpo che provocano prurito, dolore, inestetismi e di conseguenza problematiche a livello sociale. La loro asportazione avviene in regime ambulatoriale (max 3 lesioni a seduta) o in regime di DH in anestesia locale assistita.
• pazienti che presentano neurofibromi plessiformi di medie/grosse dimensioni che provocano dolore, disabilità, sanguinamenti spontanei e rischio di degenerazione neoplastica. La loro asportazione avviene in regime di ricovero ordinario in anestesia generale o spinale/plessica

Nel 2024 sono stati registrati 8 ricoveri ed attualmente ci sono 66 pazienti in lista di attesa per intervento (50 per asportazioni neurofibromi multipli e 16 per asportazioni di neurofibromi plessiformi) e circa il 90% dei pazienti non risiede in Emilia Romagna, vi è un altissimo tasso di pazienti fuori regione.